Американский актёр, комедиант, певец, танцор и продюсер. Лауреат премии «Эмми». Родился 22 июля 1960 года в Боготе, Колумбия, в семье пуэрториканца и колумбийки. Дед Джона Легуизамо по отцовской линии был итальянского происхождения, а по материнской — ливанского. Посещал местную школу актёрского мастерства, оплачивая свои занятия работой в KFC. Учился в Институте Ли Страсберга, студии Херберта Бергхофа, изучал театральное искусство в Нью—Йоркском университете. Начал свою актёрскую карьеру, участвуя в комедийных шоу. Несколько лет выступал как комик в различных клубах. Легуизамо дебютировал в кино в 1984 году в фильме «Смешанная кровь», в 1989 году исполнил одну из основных ролей в фильме «Военные потери» (1989). Затем Легуизамо появлялся в эпизодических ролях, в основном, латиноамериканских персонажей, а также снимался в независимых фильмах. В последующие годы актёру предлагали играть, главным образом, роли отрицательных персонажей. Профессионально владеет кунг—фу. Неоднократно подвергался аресту за хулиганские выходки. В 1994—1996 годах был женат на актрисе Ельбе Осорио (исп. Yelba Osorio). Второй раз сочетался браком в 2003 году с Джастин Морер (англ. Justine Maurer), с которой познакомился на съёмках фильма «Путь Карлито», где она работала костюмером. У них двое детей — Аллегра Скай (англ. Allegra Sky Leguizamo, род. 1999) и Райдер Ли «Лукас» (англ. Ryder Lee «Lucas» Leguizamo, род. 2000)