Итальянский актёр театра и кино, кинорежиссёр, сценарист и продюсер. Серджо родился 18 августа 1953 года в Риме. В 1978 году окончил Национальную академию драматического искусства Сильвио Д'Амико. Начал свою театральную карьеру с пьесы Шекспира «Мера за меру» в Театро ди Рома, также играл в других пьесах, таких как «Мать» Брехта, «Венецианский купец» и «Подсвечник» Джордано Бруно. В 1983 году Кастеллитто начал свою кинокарьеру, вместе с Марчелло Мастроянни и Мишелем Пикколи снявшись в фильме Лучано Товоли «Генерал погибшей армии». Наиболее известным он стал благодаря фильмам «Большой арбуз» Франчески Аркибуджи и «Фабрика звёзд» Джузеппе Торнаторе. Успех к актёру пришёл благодаря фильмам «Семья», «Последний поцелуй», «Екатерина в большом городе», «Улыбка моей мамы», «Неотразимая Марта» и особенно фильму «Не уходи», снятый по мотивам одноимённой книги, написанной его женой, Маргарет Мадзантини. В 2008 году Серджо сыграл героя—антагониста, короля Мираза, в «Хрониках Нарнии: Принц Каспиан»